溃疡性结肠炎最常累及直肠和乙状结肠，病变呈连续性，而不是节段性。病变从直肠向结肠近端逐渐蔓延，逐渐累及左半结肠（左半结肠炎），此型最多见。严重时病变累及全结肠（全结肠炎），甚至出现中毒性巨结肠。

病变早期，肠黏膜充血水肿；随后黏膜坏死，溃疡形成。溃疡由小变大，多沿结肠纵轴发展，并可形成不规则的溃疡。溃疡间残存的黏膜岛由于炎症水肿突出于肠腔，形成假息肉。

溃疡性结肠炎包括活动期和缓解期。活动期的结肠黏膜组织病理特征是黏膜毛细血管明显充血、扩张，间质水肿，严重时出现基底膜断裂、消失。黏膜和黏膜下层有较多中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润。早期腺管上皮杯状细胞减少最明显，严重时消失，是活动期的重要特征。隐窝处有大量中性粒细胞和嗜酸粒细胞集聚，形成隐窝脓肿。继续发展可出现上皮细胞变性坏死、脱落，腺管破坏，形成表浅糜烂和溃疡。一般溃疡深度不超过黏膜下层，但暴发型结肠炎可深达肠壁全层而引起穿孔。

溃疡性结肠炎缓解期的黏膜充血、水肿消退，轻者腺管上皮完全恢复正常。反复发作者间质有大量淋巴细胞、浆细胞浸润，少量纤维组织增生和淋巴管扩张。基底膜增厚，腺管基底和黏膜肌层形成较大裂隙。腺管上皮再生，杯状细胞数增多。但腺管姜缩，数目明显减少，腺管变短，不规则，分支丧失，仅单层上皮覆盖，使钻膜面积缩小。部分上皮再生，纤维组织增生形成假息肉样突起和黏膜桥。

溃疡性结肠炎的组织学改变主要局限于黏膜层和黏膜下层，极少累及肠壁全层。溃疡性结肠炎有时也有肌层改变，主要是孪缩和纤维化，因此导致了疾病晚期出现肠管狭窄、缩短等表现。